アルツハイマー病新薬、どんな薬？日本認知症学会の東大・岩坪威教授に聞く

アルツハイマー病の新薬「アデュカヌマブ」が6月、米食品医薬品局（FDA）に条件付きで承認されました。原因に直接働きかけ、進行を抑えることを狙った治療薬として世界初の承認です。認知症患者は世界で約5000万人、国内で約600万人に上り、うち6割以上がアルツハイマー型といわれます。患者や介護する人から大きな注目を集める一方で、承認の是非をめぐって論争もあります。どんな薬なのか、課題や今後について、日本認知症学会理事長の東京大学・岩坪威教授に聞きました。【取材・構成＝久保勇人】

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【アルツハイマー病の原因は？】

－アルツハイマー型認知症は記憶など認知機能が低下していきますが、原因など分かっていますか

岩坪教授　まず脳の神経細胞の外にアミロイドベータというタンパク質がたまって老人斑（アミロイド斑）というシミのようなものができます。それによって細胞の中でタウというタンパク質がたまって溶けにくい線維の固まりを作り（神経原線維変化）、細胞が死んで発症すると考えられています。

アミロイドベータは固まりやすい、形の悪いゴミのようなタンパク質で、どんな人にも生まれた時から作られています。若いうちは掃除されていますが、年を取るとうまくこわせなくなり、たまりだすと毒性が出てきます。患者さんでは発症の20年くらい前からたまり始めていると言われます。

【新薬はどんな薬？】

－米バイオジェンと日本のエーザイが共同開発したアデュカヌマブはどんな薬ですか、これまでの薬とどう違うのですか

岩坪教授　アミロイドベータが増えるのを止めるのではなく、たまってきたものを取り除く薬です。抗体がアミロイド斑にくっつき、掃除屋の細胞に喰わせます。これによって認知機能の低下の進行を22％くらい遅くすることができたというデータが出ています。

－1年半の投与でアミロイドベータが59～71％減少したとか。どんな患者さんにも効果があるのですか

岩坪教授　もの忘れが相当出てきた段階でも、認知症かどうかを決めるのは、日常生活に支障があるか。独立して生活できる段階はまだ認知症ではなく、常にアシストが必要というところからが認知症です。アリセプトなどこれまでの薬は、認知症で神経細胞が抜け落ちたあとに足りなくなっている物質を補い、症状を一時的に改善するものです。今回の薬は病気の上流の過程で、原因、すなわち病気のメカニズムに直接働きかけて改善しようというもので、アルツハイマー病の病期としては、認知症に先だつ軽度認知障害（MCI）と、それに引き続く軽症の認知症の段階を対象にしています。

－軽い人はこれを使えば（4週に1度の点滴投与）、もの忘れなどがすっきりよくなるのですか

岩坪教授　すっきり治る夢の薬というイメージではありません。わずかにですが進行が遅くなる。1年半に認知機能が100低下するところを、78に抑えられる、という数字です。ただこれまでに比べて効果は大きく、ようやく出てきた治療法の1つをきっかけに、さらによい薬の開発が進む可能性もある。病気に立ち向かい、すべてが大きく進んでいく第一歩になるかもしれません。

－アルツハイマー病の新薬の承認は米国では18年ぶり。これまでたくさんの薬が挑戦してきたと思います。それらと今回の違いは

岩坪教授　非常に経過が長い病気だから、1つの薬の効果をみるのにも長い時間がかかります。2005年から10年のころ、アルツハイマー病のメカニズムをターゲットにした薬の治験が始まりました。今回の決め手の1つは対象となる病気の時期。今までは軽症か中等症の認知症を対象にしてきましたが、その時期は症状は軽くても、脳の病的変化は一段進んでしまっているので、薬が十分効くには遅かったのです。今回はその前の段階、MCIと認知症でも軽症まで、と適用する時期をより早期に絞りました。

もう1つは薬の量。最初は少量しか使わず、十分な効果が出ませんでした。失敗した治験の条件も踏まえて、安全性を確保しながら投与量を上げ、最高用量の体重あたり10ミリグラムで効果が出ました。

検査技術の進歩でアミロイドベータがある人を正しく選ぶことができるようになったことも大きいのです。昔はアミロイドベータがたまっているかは、病理解剖するまでは分からなかった。20年くらい前にアミロイドPET（陽電子放射断層撮影）という画期的な診断法が発明され、臨床研究や治験で使えるようになってきた。早期ほど症状が軽いために正しい診断がつきにくいのですが、アミロイドベータがない人を外して正確な治験ができ、薬の効果も測りやすくなりました。

【なぜ条件付き？副作用は？】

－FDAは承認の条件として追加の試験を義務付け、期待される効果がなければ承認の取り消しもあるといいます。承認に反対する専門家もいます

岩坪教授　同じデザインの治験を2つ行って、両方ともに同じ効果が出たら認めるというのが基本となる約束です。今回は途中で効かない可能性が高いとの判断が出て中止されました。また、途中から投与量を上げても安全だと分かって増量した。結果は1勝1敗ですが、企業側の解析ではトータルの投与量が一定量を超えた人ではどちらも効果がみられていたといいます。しかし後づけの解釈はだめ、2つとも成功しないで承認するのはルール違反とする厳しい意見もあります。FDAは、臨床的な効果のデータは完全ではないけど、アミロイドベータが低下し、効いていると推定されるとして「迅速承認」とし、しかしもう1本試験を追加するように、と指示しました。

－副作用はありますか

岩坪教授　重要な副作用は脳の局所的な浮腫（アリア）です。アミロイドベータは血管にもたまります。薬でこれが取り除かれると、血管の壁が弱くなって血液中の液体成分が染み出る。これが局所浮腫の原因と推定されています。頭痛や意識障害が出る人もいます。症状が重い人は薬を止めたり、治療を行う。軽い人ではそのまま薬を投与しますが、いずれ改善していく。どうも治療の初期に多いようです。その時期を越えると出る率は低くなる。やっかいな副作用ですが、コントロールできるだろうと考えられています。

【日本でも承認？価格は？】

－日本でも昨年12月に承認申請され、早ければ年内にも判断が出る可能性があります

岩坪教授　世界各国で行われた国際治験ですので、どこの当局がみてもデータは同じ。1勝1敗なので、すんなり認められる状況ではないという解釈をしていると思います。日本がどのような見解を取るかは分かりませんが、FDAが迅速承認したことを受けて、少し動きが出てくるかもしれません。

－価格が高額になるのではとの心配もあります

岩坪教授　米国の希望小売価格は年5万6000ドル（約616万円）と言われています。仮に日本で承認されたとき、公的保険制度の中でどうカバーできるかなどはこれからの問題です。日本での薬価は分かりませんが、もっと抑えられるのではないでしょうか。専門医がきちんと診られる規模などを考えると、初期の対象者は数万人くらいで始まることになるのかもしれません。まずは世の中に受け入れられる薬になることが先決と思います。

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岩坪威教授らは19年秋に、認知症予防薬の開発をめざすインターネット登録研究「J－TRC（ジェイ・トラック）」（https://www.j-trc.org)を立ち上げた。対象は50～85歳の認知症ではない健康な人。ネット上で登録し簡単な記憶テストを3カ月ごとに受けてもらう。自分で定期的にチェックできるほか、記憶や思考能力に変化が疑われる場合など一部の参加者には、本格的な検査を案内する。現時点で約6700人がネットで登録し、約230人が来院して検査を受けている。

岩坪教授は「アルツハイマー病の研究は今、もの忘れの症状が現れる前に進行スピードを抑えることが焦点。アミロイドベータはたまってきているが、症状はほとんどない時期にアミロイドベータを除去するのが一番いいだろうというわけですが、症状がないと脳にアミロイドベータがあるのかも分からない。その段階の人を苦労して見つけても、研究と治験で取り合いになることもあるので、アミロイドベータのある人を効果的に見つけるシステムをつくりました」と説明する。アルツハイマー病の研究、薬の開発には長い時間がかかるため、より多くの対象者を見つけることが研究全体の何より大事な土台になるというわけだ。

岩坪教授は検査技術の進歩も指摘。島津製作所がこのほど販売を発表した、少量の血液からアミロイドベータを測定できる機器を例に挙げた。ノーベル化学賞受賞者の田中耕一氏らが開発した技術を活用した世界初の機器で、体の負担も大幅に減らせる。岩坪教授は「これからはまず血液でふるい分け、疑いのある方にPETを受けていただくとより効率的になるでしょう」と話している。

★J－TRCのテストの一部＝すべて、1年前と比較して…

・あなたは記憶力が大幅に低下したと思いますか？

・あなたは他の人に何度も繰り返して同じ質問をするといわれますか？

・あなたは物を置き忘れることが増えていますか？

◆岩坪威（いわつぼ・たけし）　1960年、兵庫県生まれ。84年、東大医学部卒。現在、東大大学院医学系研究科神経病理学分野教授、日本認知症学会理事長など。12年、米国神経学会が認知症関連で大きな業績を上げた研究者に与える、世界的権威のあるポタムキン賞を受賞。

◆久保勇人（くぼ・はやと）　1984年入社。文化社会部、スポーツ部など経験。国内の事件、五輪、海外取材など担当してきた。